我們都聽(tīng)說(shuō)過(guò)阿爾茨海默病的可怕——它會(huì)一點(diǎn)點(diǎn)剝奪人的記憶、認(rèn)知能力，甚至讓人失去自理生活的能力。

科學(xué)家早已在患者的腦中發(fā)現(xiàn)了一系列典型異常：β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元外部堆積，形成斑塊，阻礙神經(jīng)信號(hào)的傳遞；而tau蛋白則在神經(jīng)元內(nèi)部纏結(jié)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使其功能失常。然而，這些異常仍不足以解釋阿爾茨海默病的全部機(jī)制。

而就在2025年 8 月，《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)重磅研究揭示了一個(gè)出人意料的線索：我們熟悉的化學(xué)元素——鋰，或許在阿爾茨海默病中扮演著關(guān)鍵角色，甚至有望幫助逆轉(zhuǎn)病情。

過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦中的金屬離子水平存在異常。基于這一線索，研究團(tuán)隊(duì)比較了 27 種金屬元素在不同人群腦中的分布——包括認(rèn)知正常的老年人、輕度認(rèn)知障礙患者以及阿爾茨海默病患者。

結(jié)果顯示，與以往研究一致，阿爾茨海默病患者腦中的鋅含量升高、銅含量降低。但更引人注目的是，鋰是唯一一種在三組人群之間顯著不同的金屬。在健康個(gè)體中，鋰水平較高，而在輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者中，鋰含量明顯下降。

鋰是唯一一種在無(wú)認(rèn)知障礙（NCI）、輕度認(rèn)知障礙（MCI）和阿爾茨海默病（AD）患者之間顯著不同的金屬。（圖/Aron et al. / Nature）

進(jìn)一步分析顯示，這種下降與β-淀粉樣蛋白斑塊對(duì)鋰的吸附有關(guān)。由于斑塊帶負(fù)電，它會(huì)從鄰近的、未被斑塊占據(jù)的腦組織中“吸走”帶正電的鋰離子。當(dāng)腦細(xì)胞中可用鋰水平下降時(shí)，它們就無(wú)法正常發(fā)揮功能，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)退化和認(rèn)知能力下降。

研究人員隨后在來(lái)自多個(gè)腦庫(kù)的獨(dú)立樣本中重復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果一致。這與流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也相吻合：在環(huán)境或飲用水中鋰含量較高的地區(qū)，癡呆癥的發(fā)病率往往更低。

更重要的是，這項(xiàng)研究首次直接在未接受鋰藥物治療的人類(lèi)腦組織中檢測(cè)到了天然存在的鋰，并證明了鋰在維持腦生理功能中的重要作用。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證腦中鋰水平下降與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)，研究人員進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

他們讓健康小鼠攝入低鋰飲食，使其腦中鋰含量降至與人類(lèi)患者相似的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的腦出現(xiàn)了加速老化的跡象——腦部炎癥增加、神經(jīng)元之間的突觸連接減少、認(rèn)知功能下降。

與具有正常生理鋰水平的小鼠（左）相比，阿爾茨海默病小鼠模型在鋰含量減少的的情況下顯著加重了腦中β淀粉樣蛋白的沉積。下排圖示中顯示的τ蛋白纏結(jié)也表現(xiàn)出類(lèi)似趨勢(shì)。（圖/Yankner Lab ）

當(dāng)阿爾茨海默病模型小鼠也被喂以低鋰飲食時(shí)，病變更加嚴(yán)重：β-淀粉樣蛋白沉積和磷酸化tau蛋白堆積增加；小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活，失去了清除淀粉樣蛋白的能力；突觸、軸突和保護(hù)神經(jīng)元的髓鞘大量喪失；認(rèn)知功能和記憶能力也顯著下降——這些都是阿爾茨海默病的典型特征。

與正常小鼠（左）相比，鋰水平的下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元外包裹的髓鞘變?。ㄓ遥?。（圖/Yankner Lab）

小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，鋰還會(huì)影響一些關(guān)鍵基因的活性，包括著名的 APOE 基因——這正是決定阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)高低的重要遺傳因素之一。

這些結(jié)果讓研究人員想進(jìn)一步探究：如果缺鋰會(huì)加重病變，那么補(bǔ)充鋰，是否就能帶來(lái)改善？

事實(shí)上，碳酸鋰等鋰化合物早已被用于治療雙相情感障礙和抑郁癥，在阿爾茨海默病的早期臨床研究中也曾顯示一定療效。然而，這些藥物通常需要較高劑量才能起效，而高劑量帶來(lái)的毒副作用對(duì)老年人尤其危險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究揭示了其中的原因：傳統(tǒng)鋰藥物在發(fā)揮作用前就被 β-淀粉樣蛋白斑塊“捕獲”了。

為此，研究團(tuán)隊(duì)建立了一種化合物篩選平臺(tái)，尋找那些不易被斑塊吸附的鋰化合物，最終鎖定了一種鋰化合物——乳清酸鋰（lithium orotate）。

當(dāng)研究人員讓患有阿爾茨海默病的小鼠飲用低劑量乳清酸鋰后，不僅腦部病理?yè)p傷被逆轉(zhuǎn)，小鼠的記憶功能也得以恢復(fù)；即便是在疾病晚期的老年模型中，也依然有效。更令人驚喜的是，乳清酸鋰僅在常規(guī)劑量的千分之一水平下就能起效，且長(zhǎng)期使用未見(jiàn)明顯毒性。

與碳酸鋰（下）相比，使用可避開(kāi)β淀粉樣蛋白捕獲的乳清酸鋰（上）治療小鼠，更有效地減少了β淀粉樣蛋白斑塊（左）和τ蛋白纏結(jié)（右）。（圖/Yankner Lab）

研究人員也提醒公眾：目前尚無(wú)證據(jù)表明鋰在防止人類(lèi)神經(jīng)退化方面是安全或有效的，切勿自行服用鋰制劑。

但他們對(duì)未來(lái)依然保持謹(jǐn)慎樂(lè)觀——測(cè)量血液中的鋰水平或許有望成為早期篩查阿爾茨海默病的潛在手段，而乳清酸鋰等不易被β淀粉樣蛋白“困住”的新鋰化合物，也有望在不久后進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開(kāi)啟阿爾茨海默病治療的新篇章。

作者：陳佳君 科普作者

審核：徐群 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院健康管理中心 主任醫(yī)師、教授

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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